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Protektive Wirkung einer C5a-Blockade nach experimentellem stumpfen Thoraxtrauma

Dr. med. Michael Andreas Flierl
Dr. med. Michael Andreas Flierl

Etwa 40% aller polytraumatisierten Patienten erleiden eine akute Lungenkontusion. Die mit zeitlicher Verzögerung entstehende entzündliche Reaktion mündet häufig im akuten Lungenversagen, welches mit einer inakzeptabel hohen Letalitätsrate von 40%-60% vergesellschaftet ist. Während die lokale Entzündungsantwort auf die akute Lungenkontusion in den vergangenen Jahren einige wissenschaftliche Aufmerksamkeit erfahren hat, bleibt die systemische posttraumatische Immunantwort nach Lungenkontusion nur unzureichend erforscht. Weitgehend unbekannt ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Rolle des Complementsystems, welches als hocheffizientes Abwehrsystem bereits frühzeitig nach Trauma in das Entzündungsgeschehen involviert ist. Die ursprünglich benefizielle Wirkung des Complementsystems kann jedoch während der überschiessenden Aktivierung eine schwere Dysfunktion des Immunsystems und Gewebezerstörung herbeiführen.

In vorliegender Arbeit wurde die Hypothese aufgestellt, dass durch eine experimentelle, Trauma-induzierte Lungenkontusion systemisch wie lokal Complementfaktoren aktiviert werden, welche systemische Neutrophile in ihrer bakteriziden Funktionalität (Chemotaxis, Phagozytose, „oxidative burst“) signifikant beeinträchtigen.

Das stumpfe Thoraxtrauma mit bilateraler Lungenkontusion wurde in Wistar-Ratten durch eine singuläre, auf den Thorax zentrierte Druckwelle erzeugt. Es wurden systemisch wie lokal Complementaktivierung, Neutrophilenakkumulation, Neutrophilenfunktionen, entzündliche Mediatorproduktion, sowie der Effekt einer systemischen C5a-Blockade untersucht.

Die systemische hämolytische Complementfunktion war nach experimenteller Lungenkontusion in ihrer Aktivität signifikant reduziert und ein früher Anstieg von Plasma C5a- sowie Faktor H-Konzentrationen wurde beobachtet, was einer Complementaktivierung und folgendeder -dysfunktion gleichkommt. Außerdem wurde eine C5a-abhängige systemische wie pulmonale Rekrutierung von Neutrophilen beobachtet, welche mit dramatischen Veränderungen der Neutrophilenfunktionen einherging. Nach kurzer, initialer Aktivierung waren die systemischen Neutrophilen signifikant in ihrer phagozytotischen und chemotaktischen Aktivität reduziert, während der „oxidative burst“ ein umgekehrtes Muster zeigte. Die zellulären Funktionsstörungen konnten durch eine unmittelbar posttraumatische, intravenöse Applikation von anti-C5a-Antikörpern weitestgehend rückgängig gemacht werden. Auch die Trauma-induzierte Verminderung der chemotaktischen Serumaktivität war C5a-abhängig. Darüber hinaus wurden die alveoläre wie systemische  Produktion von Entzündungsmediatoren TNF_, IL-10 und CINC-1 durch eine posttraumatische, systemische C5a-Blockade abgeschwächt.

Vorliegende Daten legen eine systemische Aktivierung des Complementsystems nach experimenteller Lungenkontusion nahe. Des weiteren kann ein Lungenkontusion-induzierter Anstieg der Plasma C5a-Konzentration beschrieben werden, welcher eine Dysfunktion zirkulierender Neutrophilen erwirkt. Die intravenöse Administration von anti-C5a-Antikörper erbrachte daher protektive systemische wie pulmonale Effekte. Die C5a-Blockade könnte somit einen neuen therapeutischen Ansatz für die Funktionsverbesserung des geschwächten angeborenen Immunsystems nach Thoraxtrauma darstellen. Neben ihrer respiratorischen Funktion beherbergt die Lunge in ihrem weiten Kapillarbett die Vielzahl der systemischen Neutrophilen beherbergt, und des weiteren das gesamte Blutvolumen innerhalb weniger Minuten durch die Lungen zirkuliert, kann die Lunge nach akuter Lungenkontusion somit zum „inflammatorischen endokrinen Organ“ werden, und schlagartig Unmengen and proinflammatorischen Enzymen, Entzündungsmediatoren und reakiven Sauerstoffradikalen in die systemische Zirkulation freisetzten, und damit zum Entstehen von lokaler wie extrapulmonaler Gewebezerstörung beitragen. Die lokale Freisetzung dieser proinflammatorischen Mediatoren scheint bei dem Trauma-induzierten Zusammenbruch der pulmonalen Endothelzellbarriere beteiligt zu sein und daher mit der systemischen inflammatorischen Reaktion zu korrelieren. Der Lunge als Ziel- und Effektorgan kommt somit während des akuten Lungenversagen eine weitaus gewichtigere Rolle zu, als bisher angenommen. Weiterführende Studien sollten daher eine C5a-Blockade als ein potentielles Ziel für zukünftige therapeutische Immunmodulation eruieren. Sollte eine systemische Blockade von C5a ein Fortschreiten der Entzündungsreaktion nach Lungenkontusion auch im Menschen verhindern, könnte somit erstmalig die Entwicklung des akuten Lungenversagen therapeutisch verzögert oder verhindern werden.

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