Identifizierung von evolutionären und Pathogenese assoziierten Bruchpunkten im menschlichen Genom
- PD Dr. biol. hum. Hildegard Kehrer-Sawatzki
Frau PD Dr. biol. hum. Hildegard Kehrer-Sawatzki hat sich intensiv mit vergleichenden Genomanalysen bei Mensch, Schimpanse und Rhesusaffe beschäftigt, um Unterschiede und insbesondere mensch-spezifische Genomveränderungen zu identifizieren. Seit langem sind mikroskopisch sichtbare chromosomale Unterschiede, die perizentrischen Inversionen, zwischen Mensch und Schimpanse bekannt. Die Untersuchungen der Preisträgerin und ihrer Arbeitsgruppe zeigten, dass die Inversionen „neutral“ waren und die linien-spezifische Entwicklung der beiden Spezies Mensch und Schimpanse nicht durch die Inaktivierung von Genen an den Inversions-Bruchpunkten beeinflusst haben. DNA-Sequenzvergleiche mit dem Genom des Rhesusaffen zeigten, daß sich sechs dieser Inversionen beim Schimpansen und nur zwei Inversionen in der menschlichen Entwicklungslinie ereigneten. Diese Genomvergleiche machten auch deutlich, daß neben den großen, mikroskopisch sichtbaren Chromosomen-Inversionen auch mehrere hundert kleine submikroskopische Inversionen sowie Deletionen und Duplikationen von DNA-Abschnitten zur genetischen Divergenz bei Mensch, Schimpanse und Rhesusaffe beitragen. Diese Mikro-Heterogenität insbesondere zwischen dem Genom des Menschen und dem des Schimpansen ist viel größer als es noch vor wenigen Jahren vermutet wurde und hat weitreichende Bedeutung für die Erforschung der molekularen Evolution des menschlichen Genoms und für das Verständnis der genetischen Ursachen von Erkrankungen des Menschen.
- A: Schema der perizentrischen Inversion, die das Chromosom 12 des Menschen von dem des Schimpansen unterscheidet. B: Die Entwicklungslinie, die zum Rhesusaffen führte zweigte sich vor 25 Millionen Jahren (MJ) ab. Mensch und Schimpanse hatten vor etwa 6 MJ einen gemeinsamen Vorfahr (MS-V). Zwei der großen perizentrischen Chromosomen-Inversionen ereigneten sich beim Menschen, sechs Inversionen in der Linie des Schimpansen, wie Genomvergleiche bei Mensch, Schimpanse und Rhesusaffe zeigten.
Die Genomanalysen, die in der Arbeitsgruppe der Preisträgerin gemacht wurden, zeigten auch, daß es beim Menschen interindividuelle Unterschiede in der Kopienzahl von Genen und Genom-Abschnitten gibt, die zur genetischen Diversität der Menschen untereinander beitragen. Von dieser Art der genetischen Variation wird erwartet, daß sie die Suszeptibilität für multifaktorielle Erkrankungen beeinflusst. Aus diesen Untersuchungen ging auch hervor, daß es bestimmte Regionen im menschlichen Genom gibt, die besonders häufig Kopienzahlvariationen und evolutionäre Bruchpunkte aufweisen. Diese Regionen im menschlichen Genom sind reich an segmentalen Duplikationen, die zu Instabilität neigen und somit Genomveränderungen hervorrufen können. Bestimmte segmentale Duplikationen sind auch für die Entstehung von erblichen Tumorerkrankungen wie Neurofibromatose Typ 1 (NF1) verantwortlich, einem weiteren Arbeitsgebiet der Preisträgerin. NF1 geht einher mit Pigmentierungsstörungen, den Cafe-au-lait Flecken, Lisch-Knötchen der Iris und den namens-gebenden Haut-Tumoren, den Neurofibromen. Zusätzlich tritt ein erhöhtes Risiko für maligne Tumoren der Nervenscheiden auf, wie auch Skelettfehlbildungen und Lernbehinderungen. Während die Mehrzahl der NF1 Patienten Mutationen im NF1 Gen aufweist, haben etwa 5% der NF1 Patienten große Deletionen, die das NF1 Gen und benachbart lokalisierte Gene umfassen. Diese Deletionen entstehen durch fehlerhafte Rekombination zwischen segmentalen Duplikationen, die die NF1 Genregion flankieren. Sehr häufig leiden Patienten mit großen Deletionen unter einem besonders schweren Verlauf der Erkrankung. Dennoch gab es immer wieder Berichte über NF1 Patienten mit großen Deletionen und sehr milder klinischer Symptomatik. In ihren Arbeiten konnte die Preisträgerin zeigen, daß bei diesen Patienten mit auffallend abgeschwächter Symptomatik somatische Mosaik-Bildungen vorliegen, d.h. daß neben den Zellen mit Deletion auch normale Zellen im Körper der Betroffenen vorkommen. Die Entdeckung und genaue Analyse dieser Mosaik-Bildungen bei NF1 Deletionen ist von Bedeutung für das Verständnis der molekularen Mechanismen, die der Entstehung dieser Deletionen zugrunde liegen, sowie auch für die variable klinische Manifestation der Erkrankung.
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