Stress-assoziierte Glukokortikoide und ihre Wirkung auf Immunsystem und Knochenintegrität

Forschungsausrichtungen:

  • Molekulare Mechanismen und Regulatoren der Knochenhomöostase
  • Hormonelle Kontrolle und Regulation von Entzündungsprozessen

Forschungsinteresse:

Kortikosteroid-Hormone sind bedeutende Regulatoren der Stressantwort, des zirkadianen Rhythmus, der Gewebshomöostase sowie metabolischer und immunologischer Prozesse. Die Hormone werden sehr häufig zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und Asthma eingesetzt. Neben ihrer heilenden Wirkung aufgrund der Unterdrückung von Entzündungen, ruft die Steroidtherapie auch schwere Nebenwirkungen in Knochen und dem Stoffwechsel hervor.

Unser Ziel ist es, die der Wirkung von Steroiden auf verscheidene Zelltypen zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären sowie zu verstehen, inwieweit diese zu den positiven und negativen Effekte der Glucocorticoide in verschiedenen Krankheiten beitragen.

Unser Labor hat einen großen Beitrag zur Aufklärung der zelltyp-spezifischen molekularen Mechanismen der Kortikosteroide geleistet.

Mit der Hilfe von konditionalen und funktions-selektiven Knock-out Mäusen für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und unter Verwendung verschiedener Mausmodelle für entzündliche Erkrankungen, konnten wir entscheidende Zelltypen und neue Mechanismen der anti-entzündlichen Wirkung von Glucocorticoiden identifizieren (Vettorazzi et al. Nat Comm (2015), Lim et al. Genome Research (2015), Kleiman et al. FASEB J (2012), Vandevyver et al. J Clin Inv (2012), Baschant et al. PNAS (2011), Tuckermann et al. J Clin Inv (2007), Reichardt et al. EMBO J (2001), Tuckermann et al. J Cell Biol (1999), Reichardt et al. Cell (1998).

diese Grafik zeigt die Aspekte der Glukokortikoid- Forschung des Instituts

Mit Hilfe eines Modells für Lungenentzündung konnten wir herausfinden, dass die vorteilhaften anti-entzündlichen Effekte von Glucocorticoiden nicht durch die Hemmung von pro-entzündlichen Faktoren ausglöst werden. Dagegen ist während einer Entzündung für die Wirkung von Glucocorticoiden ein Zusammenwirken mit pro-inflammatorischen Signaltransduktionswegen (z.B. p38) notwendig, um anti-entzündliche Gene und eine Polarisation von Makrophagen herbeizuführen (Vettorazzi et al. Nat Comm (2015)).

Um die molekularen Mechanismen der Glucocorticoid-Wirkung auf die Knochenintegrität zu entschlüsseln und neue Regulatoren der Knochen-Homöostase zu identifizieren, haben wir Hochdurchsatz-Analyse-Methoden entwickelt. Unser Ziel ist die Identifizierung bisher unbekannter Regulatoren der Osteoblasten-Differenzierung, -Proliferation und –Transformation, um neue Erkenntnisse für eine verbesserte Therapie der Osteoporose und von Knochentumoren zu gewinnen. Die Validierung unserer Ergebnisse in Mausmodellen wird ihre Relevance in vivo verdeutlichen. Darüberhinaus beabsichtigen wir unter Einsatz des CRISPR/CAS-Systems unsere neuen Regulatoren der Knochenintegrität im menschlichen System zu untersuchen.

Für unsere Forschung nutzen wir eine umfassende Palette an modernen Methoden: zell- und molekularbiologische Techniken, virale Transfektionssysteme, histologische Methoden, “lineage tracing” und Mikrocomputer-Tomographie-Messungen in konditionalen Knockout-Mäusen.

Ausgewählte Publikationen

Lee S, Liu P, Teinturier R, Jakob J, Tschaffon M, Tasdogan A, Wittig R, Hoeller S, Baumhoer D, Frappart L, Vettorazzi S, Bertolino P, Zhang C, Tuckermann J. Deletion of Menin in craniofacial osteogenic cells in mice elicits development of mandibular ossifying fibroma. Oncogene [Epub ahead of print]

Liu P, Lee S, Knoll J, Rauch A, Ostermay S, Luther J, Malkusch N, Lerner UH, Zaiss MM, Neven M, Wittig R, Rauner M, David JP, Bertolino P, Zhang CX, Tuckermann JP (2017) Loss of menin in osteoblast lineage affects osteocyte-osteoclast crosstalk causing osteoporosis. Cell Death Differ. 24(4):672-682

Hartmann K, Koenen M, Schauer S, Wittig-Blaich S, Ahmad M, Baschant U, Tuckermann JP (2016) Molecular Actions of Glucocorticoids in Cartilage and Bone During Health, Disease, and Steroid Therapy. Physiol Rev 96(2):409-47

Vettorazzi S, Bode C, Dejager L, Frappart L, Shelest E, Klassen C, Tasdogan A, Reichardt HM, Libert C, Schneider M, Weih F, Henriette Uhlenhaut NH, David JP, Graler M, Kleiman A and Tuckermann JP (2015) Glucocorticoids limit acute lung inflammation in concert with inflammatory stimuli by induction of SphK1. Nat Commun 6:7796

Rauch A, Seitz S, Baschant U, Schilling AF, Illing A, Stride B, Kirilov M, Mandic V, Takacz A, Schmidt-Ullrich R, Ostermay S, Schinke T, Spanbroek R, Zaiss MM, Angel PE, Lerner UH, David JP, Reichardt HM, Amling M, Schütz G, Tuckermann JP (2010) Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor. Cell metabolism 11: 517-531

Finanzierungen

Gruppenmitarbeiter

Mubashir Ahmad (Doktorand), Michael Burret (Technischer Assistent), Ute Burret (Technische Assistentin), Dr. Giorgio Caratti (Postdoc), Yasmine Hachemi (Doktorandin), Mascha Koenen (Doktorandin), Bozhena Kozak (Doktorandin), Jennifer Laufer (Sekretärin), Dr. Peng Liu (Postdoc), Natalja Möbius (Technische Assistentin), Pauline Pfänder ( Master Studentin), Dr. Merle Stein (Postdoc), Prof. Dr. Jan Tuckermann (Direktor, Arbeitsgruppenleiter), Dr. Sabine Vettorazzi (Postdoc), Anna Weiss (Laborassistentin), Dr. Stephanie Wittig-Blaich (Postdoc)

Gruppenfoto AG Tuckermann

Arbeitsgruppenleiter

Stellv. Arbeitsgruppenleiterin