Hormonelle Regulation der Eisenhomöostase

Forschungsausrichtungen:

  • Störungen des Eisenstoffwechsels
  • Hormonelle Kontrolle der Eisenhomöostase
Grafik Projekt Illustration Eisen Homöostase

Forschungsinteresse:

Eisen ist eines der häufigsten Elemente auf unserem Planeten. Über vier Milliarden Menschen weltweit leiden an Eisendefizienz, etwa die Häfte dieser Zahl entwickelt Anämien. Aber auch Eisenüberladungskrankheiten stellen ein wachsendes Gesundheitsproblem dar.

Hereditäre Hämochromatose (HH) - eine Krankheit, die sich durch die Mutation des keltischen Gens HFE manifestiert (ein atypisches MHC class I Molekül) - ist die am meisten verbreitete genetisch bedingte Eisenüberladungskrankheit in den westlichen Ländern. HH beginnt mit einer milden Eisenüberladung, die mit der Zeit ernste Organschäden, wie Leberzirrhose, Leberkarzinome, Atherosklerose, Arthritis, Cardiomyopathien und andere Erkranungen des endokrinen Systems, hervorruft. Die Umwelt und genetische oder epigenetische Faktoren tragen womöglich zu der Variabilität der Krankheit und der Schwere der Eisenüberladung bei.

Wissenschaftliche Erkenntnisse belegen, dass eine Defizienz des Eisenhormons Hepcidin in Mäusen und Patienten der HH zugrunde liegt. Das Peptid Hepcidin entsteht in der Leber und kontrolliert systemische Veränderungen im Eisengehalt, indem es die Eisenabsorption und Eisenabgabe durch das Binden an seinen Rezeptor, den Eisenexporter Ferroportin, steuert. Somit signalisiert ein niedriger Hepcidingehalt, der in der HH vorhanden ist, den Enterozyten, verstärkt Eisen aus der Nahrung aufzunehmen, den Makrophagen, Eisen in die Blutzirkulation abzugeben und das überschüssige Eisen in den Parenchymzellen anzulagern. Dies führt zu Schäden in den Organen bis hin zu Organversagen. 

Unsere neuesten Untersuchungen zeigten, dass es sich bei der Hfe-HH um eine Lebererkrankung handelt. Das Fehlen des Hfe in den Hepatozyten unterbindet eine Produktion des Hepcidins in der Leber, genauso wie während einer konstitutiven Hfe-Defizienz.

Obwohl die Phlebotomie die meisten verbreitete Behandlungsmethode der HH ist und Leberkomplikationen entgegen steuert, hat das Entfernen von überschüssigem Eisen auf andere Organe nur einen sehr geringen Effekt. Daher stellt sich die Frage, ob Hfe-HH ausschließlich die Konsequenz einer inadäquaten Hepcidin Expression in den Hepatozyten darstellt oder ob einige HH-assoziierte Pathologien vielleicht durch eine Funktion des Hfe außerhalb der Hepatozyten entstehen.

Unsere Mission ist es, die Rolle von Hfe über seine bereits bekannte Funktion in der Leber hinaus zu ergründen und den molekularen Zusammenhang zwischen den extra-hepatischen Funktionen und den häufig auftretenden Pathologien in der Hfe-HH zu entschlüsseln. Durch die Generierung der neuen konstitutiven Hfe Knockout-Linien (z.B. selektiv im Hämatopoetischen System), werden wir erforschen, wie das Hfe außerhalb der Hepatozyten das Gleichgewicht der Eisenhomöostase beeinflusst. Zudem werden wir neue Einblicke in bis heute nicht identifizierten Funktionen des Hfe - über die Regulation des Eisenmetabolismus hinaus - aufdecken.

Ausgewählte Publikationen

Vujic Spasic, M. (2014) Molecular basis of HFE-hemochromatosis. Front Pharmacol 2014 Mar 11;5:42. doi: 10.3389/fphar.2014.00042. eCollection 2014. 

Vujic Spasic, M. (2012) et al. Smad6 and Smad7 are coregulated with hepcidin in hemochromatosis mouse models. BBA Molecular Basis of Disease 1832(1):76-84 (*corresponding author)

Castoldi M., Vujic Spasic M. (2011) et al. The liver-specific microRNA-122 controls systemic iron homeostasis. J. Clin. Invest. 121(4):1386-96. 

Vujic Spasic M., Kiss J., Herrmann T., Galy B., Martinache S., Stolte J., Gröne H-J., Stremmel W., Hentze MW., Muckenthaler MU. (2008) Hfe acts in hepatocytes to prevent hemochromatosis. Cell Metabolism (7): 173-178.

Vujic Spasic M., Kiss J., Herrmann T., Kessler R., Stolte J., Galy B., Rathkolb B., Wolf E., Stremmel W., Hentze MW., Muckenthaler MU.  (2007) Physiologic systemic iron metabolism in mice deficient for duodenal Hfe. Blood 109(10): 4511-7.

weitere Publikationen von Frau Prof. PD Maja Vujić Spasić, PhD finden Sie in unserem Publikationsverzeichnis.

Finanzierungen

Gruppenmitarbeiter

Betül Alan (Doktorandin), Dilay Lai (Technische Assistentin), Alessa Litwinow (Doktorandin),
Naveen Kumar Tangudu (Doktorand), Prof. Dr. Maja Vujic´ Spasic´ (Arbeitsgruppenleiterin, stellv. Direktorin)

Gruppenfoto AG Vujić Spasić

Arbeitsgruppenleiterin