Zusammenfassung
Für die
Genotypisierung werden gegenwärtig häufig PCR-gestützte
Techniken benutzt, die kurze, sogenannte charakteristische beziehungsweise
diagnostische Sequenzen nachweisen. Mit diesen Techniken kann der Phänotyp
regelmäßig nicht korrekt vorhergesagt werden, wenn sporadische
nicht-funktionale Allele angetroffen werden. Die Häufigkeit solcher
sporadischer aberranter Allele und ihre dadurch bedingte Bedeutung für
die Genotypisierung waren für kein Gen beim Menschen unter niedrigem
Selektionsdruck bekannt.
In der vorliegenden
Arbeit wurde die Frequenz der sehr seltenen Bombay (0h)-Blutgruppe (Genotyp
hh sese) in einer systematischen Suche unter mehr als 600.000 Blutspendern
in Baden-Württemberg bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studie zusammen
mit molekularbiologischen Untersuchungen wurden ausgewertet, um die Populationsfrequenz
nicht-funktionaler Allele am Beispiel des Gens zu bestimmen, das für
die a(1,2)Fukosyltransferase kodiert (FUT1 oder H).
Sieben unterschiedliche
h Allele wurden in fünf unverwandten Individuen gefunden. Die nachgewiesenen
h Allele unterschieden sich bei allen untersuchten Probanden. Drei der
Probanden waren homozygot für ihr privates Allel. Es wurde kein prävalentes
h Allel nachgewiesen. Im einzelnen wurden eine „frame shift“- und fünf
„missense“ Mutationen gefunden, die wahrscheinlich die Null-Phänotypen
verursachten. Die kodierende Sequenz eines h Allels war identisch mit der
Sequenz des funktionalen H Allels. Der mittlere Konsanguinitätskoeffizient
a war 0,00116. Die Frequenz der nicht-funktionalen Allele im FUT1 Gen wurde
mit 1:367 in einer großen deutschen Population berechnet (95% Konfidenzintervall:
1:185 - 1:824).
Der Bombay (0h)-Phänotyp
wird in der weißen Bevölkerung durch diverse, sporadische nicht-funktionale
Allele verursacht. Es gibt kein prävalentes h Allel. Unser Ansatz
erlaubte zum ersten Mal eine direkte Kalkulation des Koeffizienten a für
eine Population ohne Berücksichtigung von Verwandtschaftsverhältnissen.
Unter der Annahme ähnlicher Häufigkeiten von nicht-funktionalen
Allelen in anderen Glykosyltransferase-Genen, wie zum Beispiel in den Genen
der AB0 Blutgruppe, können die gegenwärtigen Genotypisierungsstrategien
Fehlerraten mit einer Häufigkeit von einem in ungefähr 300 Individuen
der Blutgruppe 0 aufweisen. Sporadische neutrale Allele können ebenso
ein erhebliches Problem für die populationsweite Genotypisierung vieler
krankheitsassoziierter Gene darstellen.
Summary
FREQUENCY OF SPORADIC NON-FUNCTIONAL ALLELES AND THEIR RELEVANCE FOR GENOTYPING EXEMPLIFIED BY THE POLYMORPHISM OF THE FUT1 BLOOD GROUP GENE
Current PCR-based
strategies for phenotype prediction often fail when sporadic non-functional
alleles are encountered. The population frequency of such mutations was
not known for any gene under low selection pressure and may be best examined
in blood group systems lacking prevalent non-functional alleles. We recently
determined the frequency of the very rare Bombay blood group (Oh, genotype
hh sese) in a systematic survey of more than 600,000 white individuals.
Using this survey
in conjunction with additional blood samples, we determined the population
frequency of non-functional alleles of the FUT1 gene encoding the a(1,2)fucosyltransferase.
Seven different
h alleles in five unrelated individuals were found, three of whom were
homozygous for unique h alleles. There was no prevalent h allele. We observed
five missense and one frameshift mutations that were the presumptive causes
of the null phenotype; the coding sequence of one h allele was identical
to the H sequence. The average inbreeding factor a was 0.00116. The frequency
of non-functional alleles at the FUT1 gene locus was calculated as 1:347
in a large white population (95% confidence interval: 1:185 - 1:824).
The Bombay blood
group phenotype in whites is due to diverse, sporadic non-functional alleles
without any prevalent allele. Assuming similar rates of non-functional
alleles in glycosyltransferase genes like ABO, current genotyping strategies
may fail as often as once in about 300 individuals of blood group O. Sporadic
neutral alleles may also pose a serious obstacle for population-wide screening
of many disease-associated genes.
- Polymorphism of the h allele and the population frequency of non-functional alleles. Transfusion 37: 284 - 290, 1997
- Frequencies for the blood groups ABO, Rhesus, Kell, D category VI, and for clinically relevant high frequency antigens in South-Western Germany. Infusionsther. Transfusionsmed. 22: 285 - 290, 1995
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