Dr. med. Julia Zinngrebe

Dr. med. Julia Zinngrebe
Medizinische Fakultät
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

»Die Rolle der linearen Ubiquitinylierung im Toll-like Rezeptor 3-Signalweg«

Die Ubiquitinylierung ist eine post-translationale Modifikation von Proteinen und spielt eine wichtige Rolle in der Regulation einer Vielzahl zellulärer Prozesse. Während der Ubiquitinylierung werden Zielproteine mit Ubiquitinmolekülen markiert. Werden mehrere Ubiquitinmoleküle hintereinander an einer Position an ein Zielprotein gebunden, entstehen sogenannte Ubiquitinketten. Ubiquitinmoleküle können auf mehrere unterschiedliche Arten miteinander verbunden werden, so dass Ubiquitinketten mit unterschiedlicher Konformation und Funktion entstehen. Ubiquitinketten mit linearer Konformation werden von einem Proteinkomplex synthetisiert, der entsprechend den Namen „linear ubiquitin chain assembly complex“ oder kurz „LUBAC“ trägt. Seit seiner Entdeckung wurde LUBAC als wesentlicher Bestandteil verschiedener Signalwege identifiziert, u. a. spielt er eine wichtige Rolle im Tumornekrosefaktor-Signalweg, welcher entscheidend an Entzündungsprozessen im menschlichen Körper beteiligt ist. Patienten, bei denen die Bildung von linearen Ubiquitinketten gestört ist, leiden an einem Syndrom bestehend aus Autoinflammation, Immundefizienz und Amylopektinose. Warum diese Patienten an einem derartigen Symptomkomplex leiden, ist bisher nicht abschließend geklärt.

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die lineare Ubiquitinylierung von Proteinen eine Rolle im Toll-like Rezeptor (TLR) 3-Signalweg spielt. Der TLR3 gehört zur Familie der Pattern Recognition Receptors (‚Mustererkennungsrezeptoren’) und erkennt doppelsträngige RNA, die einerseits bei viralen Infektionen, andererseits bei Gewebeuntergang im menschlichen Körper vorkommt.

In dieser Doktorarbeit wurde gezeigt, dass LUBAC eine wichtige Rolle in der TLR3-Signalübertragung spielt. In der Abwesenheit von LUBAC ist die TLR3-induzierte Genaktivierung vermindert, aber der TLR3-vermittelte Zelltod erhöht. Diese Veränderungen in der TLR3-Signalübertragung führen in Versuchstieren mit defekter linearer Ubiquitinylierung sowohl zur Autoinflammation als auch zur Immundefizienz.

Ein Verständnis der Regulation der zellulären Prozesse durch lineare Ubiquitinylierung ist essentiell für eine Aufklärung der entsprechenden Pathomechanismen in Patienten mit LUBAC-Defekten, denen aktuell noch keine kausale Therapie zur Verfügung steht.

Diese Dissertation wurde unter der Betreuung von Prof. Henning Walczak am University College London und unter der Betreuung von Prof. Klaus-Michael Debatin am Universitätsklinikum Ulm angefertigt, unterstützt durch ein MD fellowship des Boehringer Ingelheim Fonds (BIF).

 

Originalpublikation:
Zinngrebe, J., E. Rieser, L. Taraborrelli, N. Peltzer, T. Hartwig, H. Ren, I. Kovacs, C. Endres, P. Draber, M. Darding, S. von Karstedt, J. Lemke, B. Dome, M. Bergmann, B. J. Ferguson and H. Walczak (2016). "LUBAC deficiency perturbs TLR3 signaling to cause immunodeficiency and autoinflammation." J Exp Med 213(12): 2671-2689. 

Abbildung: Nach Aktivierung des Toll-like Rezeptor (TLR) 3 durch doppelsträngige RNA (dsRNA) kommt es zur Formation eines Signalkomplexes am Rezeptor, der Genaktivierung induziert. Ein weiterer Komplex formiert sich im Zytosol und löst Zelltod aus. Beide Komplexe enthalten den linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). In der Abwesenheit von LUBAC ist die TLR3-vermittelte Genaktivierung vermindert, dafür kommt es zu einem vermehrten Auftreten von TLR3-induziertem Zelltod. Die Deregulation des TLR3-Signalweges durch Abwesenheit von LUBAC begünstigt die Entstehung von Autoinflammation und Immundefizienz. 

Abbildung modifiziert nach Zinngrebe, J. and H. Walczak (2017). "TLRs Go Linear - On the Ubiquitin Edge." Trends Mol Med 23(4): 296-309.

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