Die Rolle des NF-κB Signalweges für die Entstehung und den Verlauf von PDAC
Unsere Gruppe beschäftigt sich mit der Rolle von NF-kB und vorgeschalteten Kinasen in der Entstehung von Adenokarzinomen des Pankreas (englisch: pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC).
Bisher konnten wir zeigen, dass die Ablation von NEMO (IKKy), einer regulatorischen Untereinheit des IKK Komplexes, welcher NF-kB vorgeschaltet ist, das Auftreten von präkanzerogenen Läsionen fast vollständig verhindert. Es scheint als würden Onkogene wie bspw. KRAS, welches in 90% der Pankreaskarzinomen mutiert ist, eine funktionelle NF-kB Signalkaskade benötigen, um ihre vollständige tumorförderne Eigenschaft auszuschöpfen, was zu Entzündung, Fibrose, azinär-duktaler Metaplasie (englisch: acinar-to-ductal metaplasia, ADM) und der Bildung von intraepithelialen Neoplasien in der Bauchspeicheldrüse (englisch: pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN) führt.
Chronische Pankreatitis ist ein wichtiger Risikofaktor für das Pankreaskarzinom und kann im Mausmodell durch die wiederholte Gabe des Cholecystokinin-Analogons Caerulein nachgeahmt werden. Interessanterweise haben wir beobachtet, dass die Deletion von NEMO in Epithelzellen des Pankreas in Kombination mit der durch Caerulein induzierten Pankreatitis zu einer verstärkten Fibrose und Defekten im Regenrationsprozess führt. Diese Tatsache deutet auf einen protektiven Effekt des parenchymalen NEMO während der Pankreatitis hin und verdeutlicht die komplexe und diverse Funktion des IKK/NF-kB Signalweges. Deshalb versuchen wir nun der Frage nachzugehen, welche Eigenschaft von NEMO in der Kombination von PDAC und Pankreatitis überwiegt – die tumorfördernde oder hemmende.
Ein weiteres Merkmal von PDAC ist sein Tumormikromilieu (englisch: tumor microenvironment). PDAC ist ein Paradebeispiel für eine Krebserkrankung mit einer enormen desmoplatischen Reaktion, wobei Krebszellen oftmals in ihrer Anzahl von Stromazellen übertroffen werden, sogenannten Krebs-assoziierten Fibroblasten (englisch: Cancer associated Fibroblasts, CAFs). PDAC CAFs stammen vorwiegend von pankreatischen Sternzellen ab (englisch: pancreatic stellate cells, PSCs), Lipid-speichernde Zellen im gesunden Pankreas, die zu aktivierten Myofibroblasten transdifferenzieren können und extrazelluläre Matrix produzieren und remodelieren. Es ist umstritten, welche genaue Rolle diese CAFs in PDAC spielen – Heterogenität von verschiedenen CAF Subtypen ist beschrieben, die entweder tumorfördernd oder antitumoral wirken können. Unser Ansatz ist es den NF-kB Signalweg in PSCs zu modulieren und die Auswirkungen in Bezug auf Entstehung und Verlauf von PDAC zu untersuchen.
Functional IKK/NF-κB signaling in pancreatic stellate cells is essential to prevent autoimmune pancreatitis
Chan LK, Tsesmelis M, Gerstenlauer M, Leithäuser F, Kleger A, Frick LD, Maier HJ, Wirth T.
Commun Biol. 2022 May 27;5(1):509. doi: 10.1038/s42003-022-03371-3.
Deletion of NEMO Inhibits EMT and Reduces Metastasis in KPC Mice
Tsesmelis, M., Tiwary, K., Steiger, K., Sperb, N., Gerstenlauer, M., Manfras, U., Maier, H. J., Hermann, P. C., Chan, L. K., & Wirth, T
Cancers (Basel).2021 Sep 10;13(18):4541.doi: 10.3390/cancers13184541.
Epithelial NEMO/IKKγ limits fibrosis and promotes regeneration during pancreatitis.
Chan LK, Gerstenlauer M, Konukiewitz B, Steiger K, Weichert W, Wirth T, Maier HJ.
Gut. 2017 Nov;66(11):1995-2007. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311028. Epub 2016 Jul 27.
Requirement of NEMO/IKKγ for effective expansion of KRAS-induced precancerous lesions in the pancreas.
Maier HJ, Wagner M, Schips TG, Salem HH, Baumann B, Wirth T.
Oncogene. 2013 May 23;32(21):2690-5. doi: 10.1038/onc.2012.272. Epub 2012 Jul 2.
