Else Kröner Forschungskolleg Ulm

 

Entwicklung und Etablierung prädiktiver Modelle zur Realisierung von Personalisierter Tumortherapie

Die moderne Präzisionsonkologie möchte den einzelnen Patienten die richtige Therapie zum richtigen Zeitpunkt zur Verfügung stellen. Allerdings fehlen dafür meist noch prädiktive Biomarker und die hohe molekulare Heterogenität sowie eine Therapie-assoziierte Tumorevolution machen vor allem bei soliden Tumoren dieses Konzept bislang nur für einen kleinen Teil der Patienten realisierbar. Es besteht daher ein hoher Bedarf für neue, unmittelbar translatierbare, prädiktive Technologien. Das übergreifende wissenschaftliche Thema des Kollegs ist daher die Entwicklung und Etablierung von neuen prädiktiven Modellen für die Präzisionsonkologie. Dazu sollen Organoidsysteme, die Isolierung und Untersuchung zirkulierender Tumorzellen und genetische Analysen auf Einzelzellbasis für den unmittelbaren wissenschaftlich-klinischen Einsatz kombiniert werden.

Die Universität Ulm hat seitlangem ein starkes internationales Profil im Bereich onkologischer Erkrankungen. Im Fokus der im onkologischen Spitzenzentrum Comprehensive Cancer Center Ulm gebündelten, wissenschaftlichen Ansätze stehen patientennahe Fragestellungen, die in multizentrischen Studien untersucht werden. Die Universität Ulm ist Vorreiter bei der molekularen Typisierung von hämatologisch-onkologischen Neoplasien und der Identifikation neuer prognostisch-prädiktiver Marker und Resistenzmechanismen bei diesen Erkrankungen. Die gezielte Anwendung von OMICS Technologien, angeführt von der Tumor- DNA-Sequenzierung, ist hierbei ein wesentlicher Fortschritt zur Realisierung der "personalisierten Onkologie".

Sprecher

Prof. Dr. med. Alexander Kleger
Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein

Clinician Scientists

Dr. med. Benedikt Josef Heitmeir, Klinik für Frauenheilkunde und Gynäkologische Onkologie
Dr. med. Yazid Resheq, Klinik für Innere Medizin I
Dr. med. Eva Thoma, Institut für Medizinische Systembiologie
Dr. med. Viktor Zehe, Klinik für Urologie

Projekte

Dr. med. Viktor Zehe, Klinik für Urologie

Patienten abgeleitete Tumor Organoide als Methode der personalisierten Therapie bei Harnblasenkarzinom

Die Nutzung von Organoiden stellt eine neue Form der in vitro Kultivierung von Zellen dar. Hierbei werden Zellen in einem 3-Dimensionalen Gerüst aus Proteinen kultiviert, die die in vivo Bedingungen des extrazellulären Bindegewebes nachempfinden sollen. Derartig kultivierte Zellen bilden unter den passenden Bedingungen kleinste Gewebe-Untereinheiten, die aus wenigen und teilweise unterschiedlich differenzierten Zellen bestehen, sogenannte Organoide.
In der herkömmlichen Zellkultur werden Zellen als einzelne Zellen kultiviert. Hierbei kommt es nicht zu Differenzierung oder Ausbildung von Zell-Zellkontakten. Die 3D Zellkultur bildet somit die in vivo Bedingungen im Körper besser nach als die 2D Zellkultur. 
Die neuen Techniken der 3D Zellkultur sollen es ermöglichen Tumorzellen aus Patienten Tumoren zu kultivieren. Anschließend kann anhand von Medikamententests in vitro das Therapieansprechen für jeden Patienten bestimmt werden. Einerseits könnte dadurch die passenden Medikamente für den Patienten gefunden werden ohne Zeit mit einer potenziell resistenten Erstlinientherapie zu verlieren. Andererseits würden dem Patienten auch sämtliche Nebenwirkungen einer erfolglosen Therapie erspart bleiben.
Die Urologie des Uniklinikum Ulm bietet durch sowohl minimalinvasive als auch invasive offene Operationsverfahren beim Harnblasenkarzinom die Möglichkeit Patientenproben in großer Zahl zu akquirieren. Außerdem können Tumorproben von frühen und fortgeschrittenen Tumorstadien gewonnen werden. Dadurch wird fast das ganze Spektrum des Harnblasenkarzinoms abgedeckt. Bei zusätzlich erforderlicher adjuvanter Therapie nach der Operation können Vergleiche der Wirksamkeit in vivo und in vitro gestellt werden.
 

 

Dr. med. Yazid Resheq, Klinik für Innere Medizin I

Transendothelial Migration and Immunometabolism in Tumor-Immune-Escape
 

A hallmark of malignant tumors is there capability to escape immune-recognition and -rejection, also known as tumor-immune-escape. Amongst the mechanisms tumors may apply to orchestrate tumor-immune-escape, prevention of transendothelial infiltration of their microenvironment (I.), infiltrating distant organs with distinct tolerogenic properties (II.) as well as suppression of effector cells (III.) are the perhaps most prominent ones. 


I. A specific feature of solid tumors is their capacity to prevent their transendothelial infiltration i.e. by manipulating their surrounding vessels. To date, it is not well understood to what extent interaction of immune-cells with tumors or their bystander (i.e. throughout priming) affects their transendothelial migration (TEM), hence preventing them to “patrol” for other malignant cells. Using a unique life-cell-imaging technique, so called flow-based adhesion assays (flow-assays), my group will address this issue as I expect that this may hold clues for enhancing the efficacy of cellular immunotherapy in solid tumors.  


II. The liver is an organ with distinct tolerogenic properties and a frequent target of hematogenous metastases in GI-oncology, most notably in pancreatic cancer. Intriguingly, a recent study showed that liver metastases affect the immunological rejection of tumors at distant site independent of the hepatic tumor burden. Based on this finding my group will employ flow-assays in order to analyze how to prevent metastases to the liver in an early stage hence improving the outcome of immunotherapy.


III. Since the introduction of immunotherapy into treatment of solid tumors, several studies indicate that immunometabolism is critical for their efficacy. In a recent study we showed that H2O2-production and LDL-uptake are interconnected in the induction of tolerogenic dendritic cells. Based on this finding, I am planning to analyze whether this mechanism can be exploited to tackle tumor-immune-escape. 

 


 

 


 

 

Dr. Benedikt Josef Heitmeir, Klinik für Frauenheilkunde und Gynäkologische Onkologie

Variants of uncertain significance (VUS) characterisation by DNA repair and replication assays
 

Gerade bei Patientinnen und Patienten mit aggressiven Formen von Brust und Eierstockkrebs zeigt sich oftmals eine familiäre Häufung dieser Erkrankung. Die bisher etablierten Risikogene zeigen nur in einem Teil (ca. 30%) der betroffenen Patientinnen und Patienten genetische Veränderungen. Es besteht ein Zusammenhang vieler (etablierter) Risikogene mit einer defekten oder fehleranfälligen Reparatur von DNA-Doppelstrang-Brüchen. 
Das Ziel dieses Projekts ist, die funktionellen Konsequenzen der genetischen Veränderungen, insbesondere Änderungen in der DNA-Reparatur-Aktivität und der DNA-Replikation in Zellen von Patientinnen und Patienten mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs an Blutproben zu bestimmen (liquid biopsy). Weiterhin soll auf genetische Veränderungen, sowohl in den bekannten Risikogenen, als auch in möglicherweise neuen Genen rückgeschlossen werden. Zu vielen genetischen Varianten von Risikogenen, welche durch den massenhaften Einsatz des NGS entdeckt wurden, können keine Aussagen zur tatsächlichen Pathogenität oder funktionellen Auswirkung gemacht werden. Ein weiteres Ziel wäre daher die Etablierung von Biomarkern oder Tests zur Bestimmung der Pathogenität von genetischen Varianten mit derzeit noch unklarem Phänotyp. Insbesondere soll sich auf TP53 und FAM175A fokussiert werden.

Dr. Eva Thoma, Institut für Medizinische Systembiologie

The identity of cell of origin for pancreatic ductal adenocarcinoma has long been debated. Through single-cell RNA-sequencing it is now theoretically possible to decipher the intra-tumoral heterogeneity in PDAC and the underlying mechanism for PDAC progression with the goal of suggesting potential biomarkers for anticancer treatment such as targeted therapy and immunotherapy. For this longterm goal we will now implement the clinical infrastructure at the Department of Visceral Surgery and Internal Medicine I in collaboration with the Institute for Medical Systems Biology in order to collect baseline patient data, liquid biopsies and follow up data to improve postoperative outcome, quality of life and prognosis in pancreatic cancer patients.

Veranstaltungen

  • Nachwuchs Science Day, "High risk, high gain" - 27. Oktober 2021, von 15:30 bis 17:30 (online)
  • Clinician Scientist Retreat 2021, Wissenschaftszentrum Schloss Reisensburg, 23. - 24. July 2021
  • CSP Seminars, jeder zweite Mittwoch, um 17:00
  • IGradU Spring Meeting, 11. - 14. April 2022

Publikationen

Menzner AK, Rottmar T, Voelkl S, Bosch J, Mougiakakos D, Mackensen A, Resheq YJ: “Hydrogen-peroxide synthesis and LDL-uptake controls immunosuppressive properties in monocyte-derived dendritic cells”, Cancers 2021, 13(3):461.

Koordination

Dr. rer. nat. Ninel Azoitei

e-mail: ninel.azoitei@uni-ulm.de

Phone: +49 - 731 - 500 45726